바이러스 동시 감염은 제1형 IFN 신호 전달을 통해 결핵 면역병인을 촉진합니다

Nature Communications 13권, 기사 번호: 3155(2022) 이 기사 인용

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결핵(TB)은 결핵균(Mtb)에 의해 발생하며 동시감염 시 악화되는 경우가 많지만 근본적인 면역학적 기전은 불분명합니다. 여기서는 이러한 메커니즘을 설명하기 위해 Mtb 및 림프구성 맥락수막염 바이러스 동시 감염 모델을 사용합니다. 바이러스 동시 감염은 Mtb 특이적인 IFN-γ 생산을 크게 억제하며, 폐의 세균 부하가 증가하고 과염증이 발생합니다. I형 IFN 신호 전달 차단은 Mtb 특이적인 IFN-γ 반응을 구제하고 폐 면역병리를 개선합니다. 단일 세포 시퀀싱, 조직 면역형광 염색 및 입양 전달 실험은 바이러스 감염으로 인한 I형 IFN 신호 전달이 골수 세포에서 CXCL9/10 생산을 억제하여 궁극적으로 Mtb 특이적 CD4+ T 세포의 폐 이동을 손상시킬 수 있음을 나타냅니다. 따라서, 우리 연구는 Mtb 특이적 Th1 세포의 폐 국소화 이전에 바이러스 동시 감염에 의해 I형 IFN이 증가되고 지속되면 Mtb 특이적 Th1 세포 유입을 방해하여 결핵 면역병인을 악화시킨다는 것을 시사합니다. 우리의 연구는 폐에서 Mtb 특이적인 Th1 반응을 지연시키는 데 있어 바이러스 동시 감염으로 인한 I형 IFN 반응의 부정적인 기능을 강조합니다.

결핵(TB)은 단일 박테리아 제제(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)에 의해 발생하는 악명 높은 전염병으로 남아 있습니다. 세계 인구의 거의 4분의 1이 Mtb에 잠복적으로 감염되어 있으며 이들 중 거의 10%가 일생 동안 활성 상태1,2로 진행될 것으로 추정됩니다.

다른 병원체에 의한 동시 또는 순차적 감염은 폐병리 악화로 결핵 진행을 변화시킬 수 있으며, 활동성 결핵 환자의 추가 감염 또한 전세계 Mtb 유병률을 줄이려는 노력을 방해합니다. 가장 좋은 예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스(HIV)와 Mtb의 동시 감염은 활동성 결핵 환자의 사망률이 높은 해로운 결과를 초래하고 잠복 결핵 감염으로 인한 재활성화 가능성을 증가시킵니다3,4,5. 또한 인플루엔자 및 기생충 감염은 결핵 폐 병리를 악화시킵니다6,7. Mtb 발병이 악화되는 한 가지 가능한 이유는 기생충 동시 감염이 T 헬퍼 2(Th2) 세포 편향 면역 반응을 지시하고 필수 보호 T 헬퍼 1(Th1) 세포 반응을 방해하기 때문입니다8,9. 더욱이, 인플루엔자 감염에 이어 여러 세균에 의한 세균 감염이 전 세계적으로 사망률을 증가시키는 주요 원인인 것으로 밝혀졌습니다10,11. 동물 모델에서 인플루엔자 A 바이러스 감염은 Mtb 감염을 포함한 2차 세균 감염에 대한 감수성을 상당히 증가시켜 세균 부하 및 조직 손상을 증가시키고 생존율을 감소시키는 것으로 나타났습니다12,13,14. 그러나 동시 감염 시 결핵에 대한 면역 반응의 변화에 ​​대한 기본 메커니즘은 제한된 임상 및 전임상 실험 데이터로 인해 충분히 이해되지 않은 상태로 남아 있습니다.

유형 I 인터페론(IFN, 주로 IFN-α 및 IFN-β)은 최근 결핵 발병의 기능과 관련하여 점점 더 주목을 받고 있습니다. I형 IFN은 바이러스 감염으로부터 보호하는 데 필수적이지만 최근 Mtb 감염에서 면역병리학적 반응을 일으키는 것으로 밝혀졌습니다. 마우스 실험 모델과 인간 모두의 데이터는 결핵 결과에서 I형 IFN의 해로운 기능을 뒷받침합니다. I형 IFN 관련 유전자의 과발현은 활동성 질환으로 진행되기 전 Mtb 감염의 초기 단계에서 혈액에서 검출되었으며, 이는 I형 IFN 반응의 전신 활성화가 잠복 상태에서 활동성 질환의 발병을 결정하는 중요한 결정 요인임을 시사합니다18 ,19. 또한, 활동성 결핵 환자의 혈액 샘플에 대한 전사 프로필은 질병 진행과 상관관계가 있고 Mtb 치료 성공을 감소시키는 상향조절된 I형 IFN 유도성 유전자 특징을 나타냈습니다20. 이러한 발견은 유전적, 지리적 배경이 다른 다양한 환자 집단에서도 검증되었습니다21,22,23. I 형 IFN 생산의 주요 생체 내 유도 인자 인 인플루엔자 바이러스에 처음 감염된 마우스와 Mtb 감염에서 폐 병리학은 I 형 IFN 의존 방식으로 악화되었습니다. 또한, 대식세포에서 유래된 I형 IFN은 Mtb에 의해 유발된 대식세포 세포 사멸에 기여하는 것으로 나타났으며, I형 IFN 신호 전달의 차단은 리팜핀25의 활성을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 또한, 마우스에서 Mtb에 의해 유도된 I형 IFN 생산의 크기는 Mtb 계통에 따라 다른 것으로 보고되었습니다. HN878 및 BTB02-171과 같은 임상적으로 분리된 Mtb 계통에 감염된 마우스는 H37Rv26,27,28과 같은 실험실 적응 계통에 감염된 마우스에 비해 증가된 I형 IFN 생산을 나타냈습니다. 시험관 내 대식세포 감염 시스템에서 다양한 Mtb 균주에 대한 차등 유형 I IFN 생산 수준의 기본 메커니즘은 미토콘드리아 스트레스, 활성 산소종 생성 및 세포질로의 숙주 미토콘드리아 DNA 방출을 유도하는 능력과 관련이 있습니다. 마찬가지로, Mtb 발병기전에서 I형 IFN의 다양한 분자 기능은 대식세포와 호중구의 변화된 선천적 기능을 기반으로 제안되었습니다. 그러나 폐 면역 체계, 특히 T 세포 면역에 대한 I형 IFN의 효과는 다른 병원체와의 Mtb 동시 감염의 발병 기전에서 여전히 불분명합니다.