Alnus japonica의 리그난은 FOXM1을 억제하여 교모세포종 종양구를 억제합니다

Scientific Reports 12권, 기사 번호: 13990(2022) 이 기사 인용

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Forkhead Box M1(FOXM1)은 세포 증식, 세포사멸 및 종양 형성을 조절하는 것으로 알려져 있습니다. Alnus japonica의 리그난, (-)-(2R,3R)-1,4-O-diferuloylsecoisolariciresinol(DFS)은 FOXM1을 억제하여 대장암 세포에 대한 항암 효과를 보여주었습니다. 본 연구는 DFS가 교모세포종(GBM) 종양구(TS)에 대해 항암 효과를 가질 수 있다는 가설을 세웠습니다. β-카테닌/FOXM1 결합을 통해 β-카테닌의 핵 전위를 억제하는 DFS의 능력을 평가하기 위해 면역침강 및 루시퍼라제 리포터 분석을 수행했습니다. DFS-전처리된 GBM TS를 평가하여 GBM TS 및 이의 전사 프로파일을 억제하는 DFS의 능력을 평가했습니다. GBM의 동소 이종 이식 모델에서 생체 내 효능을 조사했습니다. FOXM1의 발현은 정상 조직보다 GBM에서 더 높았습니다. DFS에 의해 유도된 FOXM1 단백질 분해는 β-카테닌이 핵으로 이동하는 것을 차단하여 결과적으로 FOXM1 경로의 하류 표적 유전자를 억제했습니다. DFS는 세포 생존력과 ATP 수준을 억제하는 동시에 세포사멸을 증가시켰으며, 종양구 형성과 GBM TS의 침습성을 감소시켰습니다. 그리고 DFS는 종양 형성, 줄기 및 침습성과 관련된 전사 인자의 활동을 감소시켰습니다. DFS는 GBM의 동소 이종 이식 모델에서 종양 성장을 유의하게 억제하고 생쥐의 생존율을 연장했습니다. 이는 DFS가 FOXM1을 억제함으로써 GBM TS의 증식을 억제한다는 것을 시사합니다. DFS는 GBM을 치료하는 잠재적인 치료제일 수 있습니다.

뇌에서 가장 흔한 원발성 악성 종양인 교모세포종(GBM)은 매우 공격적입니다1. 수술, 화학요법 및 방사선 요법을 통한 집중 치료에도 불구하고 GBM 환자는 사망률이 높고 예후가 좋지 않습니다1,2,3. 더욱이 현재까지 GBM이 발생한 세포나 GBM 종양 형성에 수반되는 유전적 돌연변이에 대해서는 상대적으로 알려진 바가 거의 없으므로 GBM은 여전히 ​​극복하기 어려운 질병으로 남아 있습니다4,5. 그러나 이전 연구에서는 배양 내 GBM 상주 세포를 특징으로 하는 GBM 종양구(TS)가 줄기성 프로파일 및 종양 형성 능력뿐만 아니라 치료 난치성 특성을 가지며 임상 용도로 가치가 있는 것으로 나타났습니다6, 7.

Forkhead Box M1(FOXM1)은 DNA 손상 복구, 세포 증식, 세포사멸, 혈관 신생 및 종양 형성을 조절하는 것으로 밝혀진 Forkhead box 전사 인자 계열의 구성원입니다8. FOXM1의 발현은 비소세포폐암, 유방암, 기저세포암종, 간세포암종, 췌장암, 전립선암, 결장암, 수모세포종 및 GBM9,10,11,12,13을 포함한 많은 인간 종양에서 상당히 증가합니다. 신경교종 세포에서 FOXM1의 높은 발현은 GBM 동물 모델에서 종양 형성, 침습성 및 혈관 신생을 향상시킵니다. 또한, FOXM1은 β-카테닌의 핵 전위를 촉진하여 Wnt/β-카테닌 신호 전달 경로를 조절하는 것으로 밝혀졌습니다17,18.

Alnus japonica(Betulaceae)는 동아시아에서 약초로 사용되는 식물이다. 이 식물에는 분리된 리그난인 (-)-(2R,3R)-1,4-O-디페룰로일세코이소라리시레시놀(DFS)을 비롯한 약리학적 활성 화합물이 함유되어 있으며, 이는 결장암 세포의 생존력을 감소시키고 세포 주기를 방해하는 것으로 밝혀졌습니다. . 우리는 이전에 DFS가 β-catenin이 핵으로 이동하는 것을 방해하고 결장암에서 FOXM1 단백질 발현을 억제하여 β-catenin 매개 유전자의 발현 수준을 감소시킨다고 보고했습니다. DFS는 또한 전립선암과 결장암 세포에서 자가포식과 소포체(ER) 스트레스를 유발했습니다. FOXM1/β-카테닌 상호작용은 또한 신경교종 줄기세포의 줄기성과 종양발생성을 조절할 수 있습니다18. GBM TS는 방사선 요법 및 화학 요법과 같은 기존 치료법에 내성이 있기 때문에 약물 후보의 치료 효능을 테스트하기 위한 좋은 플랫폼으로 간주되어 왔습니다. 우리는 A. japonica와 같은 약용 식물에서 유망한 항GBM제를 찾으려고 노력했습니다. 그러나 GBM TS에서 DFS의 효과에 대해서는 상대적으로 알려진 바가 거의 없습니다.