Remofuscin은 리소좀을 통해 생체이물질 해독을 유도합니다.

Scientific Reports 12권, 기사 번호: 7161(2022) 이 기사 인용

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리포푸신은 시간이 지남에 따라 자연적으로 생성되는 대표적인 노화 바이오마커이다. 레모푸신(소라프라잔)은 망막색소상피(RPE) 세포에서 리포푸신을 제거해 노인성 안질환을 개선한다. 본 연구에서는 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans)의 수명에 대한 레모푸신의 효과와 그 기전을 조사하였다. 결과는 레모푸신이 음성 대조군과 비교하여 C. elegans(N2)의 수명을 상당히 연장시키는 것으로 나타났습니다(p < 0.05). 레모푸신을 처리한 벌레에서는 노화 바이오마커가 개선되었습니다. 리소좀(lipl-1 및 lbp-8), 핵 호르몬 수용체(nhr-234), 지방산 베타 산화(ech-9) 및 생체이물 해독(cyp-34A1, cyp-35A1)과 관련된 유전자의 발현 수준 , cyp-35A2, cyp-35A3, cyp-35A4, cyp-35A5, cyp-35C1, gst-28 및 gst-5)은 레모푸신 처리 벌레에서 증가했습니다. 더욱이 레모푸신은 기능 상실 돌연변이(lipl-1, lbp-8, nhr-234, nhr-49, nhr-8, cyp-35A1, cyp-35A2, cyp-)가 있는 C. elegans의 수명을 연장하지 못했습니다. 35A3, cyp-35A5 및 gst-5), 이는 이들 유전자가 레모푸신 처리된 C. elegans의 수명 연장과 연관되어 있음을 시사합니다. 결론적으로, 레모푸신은 C. elegans의 리소좀에서 핵으로의 경로를 활성화하여 생체이물 해독 유전자의 발현 수준을 증가시켜 수명을 연장시켰습니다.

노화는 리포푸신 축적과 같은 대사 변화를 유도하여 노화의 바이오마커 역할을 합니다1. 고도로 산화된 단백질, 지질, 금속으로 구성된 리포푸신의 축적은 손상된 미토콘드리아와 리소좀에 의해 생성된 ROS에 의해 강화되어 안과 질환 및 신경퇴행성 질환을 유발합니다2. 레모푸신(소라프라잔, (7R,8R,9R)-7-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-9-페닐-7,8,9,10-테트라히드로이미다조[1,2-h][1,7 ]나프티리딘-8-올)은 망막 색소 상피(RPE) 세포에서 리포푸신을 제거하여 연령 관련 황반변성(AMD) 및 스타가르트병을 치료하기 위해 개발되었습니다. AMD 및 스타가르트병은 노화 또는 ATP 결합 카세트 서브패밀리 A 구성원 4(ABCA4)의 선천적 결함에 의해 유발되며, 리포푸신은 RPE 세포에 축적되어 실명을 유발할 수 있습니다3,4. 생산된 리포푸신은 노화된 세포 밖으로 쉽게 분해되거나 배설되지 않지만5, 레모푸신은 시노몰구스 원숭이의 RPE 세포에서 상당한 양의 리포푸신을 제거하는 것으로 나타났습니다6.

C. elegans 모델은 인간 질병 및 노화를 포함한 다양한 생물학적 기능을 연구하는 데 적합합니다. C. elegans는 한천 접시에서 자라며 미생물을 먹기 때문에 실험실에서 조작하기 쉽고 저렴합니다. C. elegans의 몸체는 투명하고 현미경으로 볼 수 있습니다. 주로 자가 수정을 통해 번식하는 C. elegans는 수명이 특히 짧으며 전체 게놈의 서열이 분석되었습니다. 더욱이, C. elegans 유전자의 약 절반은 인간 오솔로그를 갖고 있으며, 인간 질병과 관련된 유전자의 약 70%가 C. elegans에 상동성을 가지고 있습니다8. C. elegans가 노화됨에 따라 자가형광 리포푸신이 장에 축적됩니다. 따라서 C. elegans는 리포푸신 축적이 C. elegans 수명을 단축시키기 때문에 리포푸신 축적을 감소시켜 수명 연장을 연구하는 좋은 모델입니다.

수명 연장은 효모에서 영장류에 이르는 광범위한 분류군에서 식이 제한(DR) 및 면역력 강화와 같은 여러 요인에서 파생됩니다9,10. 수명을 조절하는 많은 경로는 지질 대사와 연결되어 있으며, 지질은 장수 신호 전달 경로에서 신호 분자 역할을 합니다. 지질 대사도 시간이 지남에 따라 변경되므로 노화와 수명은 지질 신호에 의해 조절됩니다. 베타 산화 유전자는 식이 제한(DR)과 유사한 상태에서 상향 조절되어 결과적으로 저장된 지방의 양을 줄여 활성 산소종(ROS) 수준을 낮춥니다. ROS는 노화 및 산화 손상과 관련이 있습니다12. DR은 다양한 종의 수명을 연장하는 가장 영향력 있는 환경 개입 중 하나입니다13. 증가된 지방산 베타 산화는 생체이물 해독 유전자의 발현을 유도하여 지질 이화작용 중에 생성된 친유성 내독소를 제거하고 결과적인 대사 변화로 C. elegans의 수명이 늘어납니다. DR 상태에서 리소좀은 지질 분해의 초기 이화 단계에서 중요한 역할을 합니다. C. elegans에는 8개의 리소좀 리파제(LIPL-1~LIPL-816)가 있습니다. LIPL-4는 C. elegans17,18,19의 장수와 관련된 자가포식, 지방 대사 및 리소좀 활동에 중요한 역할을 하기 때문에 광범위하게 연구되었습니다. 리소좀 리파제 유전자 중에서 lipl-1은 공복 상태에서 가장 많이 상향조절되며 그 서열은 인간 리소좀 산 리파제(BLAST 점수 9e-78)와 유사합니다. 그러나 LIPL-1이 C. elegans의 수명을 연장시키는 메커니즘은 연구되지 않았습니다.